Proyectos

Hay pruebas sólidas de que tanto la restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) y la macrosomía fetal (peso al nacer > 4000 g) están fuertemente asociados con el aumento del riesgo de enfermedades crónicas en la vida adulta (i.e. hipertensión arterial y diabetes tipo 2). La asociación entre el desarrollo peri-concepcional y fetal con la salud en la vida adulta, llamada “Programación Fetal” se basa en la activación de mecanismos de detección y señalización de una diversidad de estímulos durante el desarrollo temprano. Los mecanismos que han sido ampliamente sugerido que participan en estos procesos son las modificaciones epigenéticas que podrían registrar los estímulos perinatales. Como testigo de los cambios perinatales a los que se ve expuesto el embrión y luego el feto en su desarrollo y crecimiento está la placenta, que junto con estar constituida por tejido que regula el intercambio de nutrientes y la modulación inmune está formada por una importante red vascular que permite obtener desde la sangre materna los nutrientes, el oxígeno, las señales hormonales y del sistema inmune. El sistema vascular de la placenta se proyecta igualmente en la circulación sistémica del feto, donde se sugiere que ocurren adaptaciones en las condiciones patológicas antes mencionadas (RCIU y macrosomía fetal secundaria a obesidad materna), condicionando así a estos niños a presentar un elevado riesgo de enfermedades cardiometabólicas en la vida adulta. Este proyecto propuso estudiar la presencia de marcas epigenéticas (cambios en el patrón de metilación de citosinas en la región promotora de genes y cambios en la modificación de histonas que participan en el estado de compactación/relajación de la cromatina) en las células vasculares de la arteria umbilical (HUAEC), cambios en la función vascular y expresión de genes, proteínas y actividad de enzimas claves en la función vascular en tres grupos de gestantes: 1) gestantes normopeso con fetos de crecimiento normal denominados “Adecuados para la Edad Gestacional” (AEG); 2) gestantes normopeso con fetos que presentaron Restricción del Crecimiento IntraUterino (RCIU) y 3) gestantes con obesidad pregestacional que tuvieron hijos que fueron Grandes para la Edad Gestacional (FMOM). Los objetivos y los resultados principales de este proyecto fueron: 1) Estudiar el tono vascular de las arterias umbilicales y coriónicas de la placenta en estas tres condiciones clínicas con acento en la participación de las vías dependiente de óxido nítrico, un vasodilatador dependiente del endotelio, clave en el tono vascular placentario. Se determinó que las arterias coriónicas y placentarias de los fetos RCIU y FMOM presentan disfunción vascular dependiente de óxido nítrico y que existe un desbalance entre la actividad de arginasa-2/eNOS que favorece esta disfunción. (ver Krause et al. Placenta 2012; 2013; Schneider et al., Placenta 2015). 2) Determinar si estos cambios en el tono vascular placentario y umbilical se correlacionan a cambios en la expresión de genes y proteínas claves en la función vascular (eNOS, Arg2, CAT-1) y de respuesta estrés oxidativo (NOX4, GPx-1, SOD-1 y HO-1) en los cultivos primarios de HUAEC de las tres condiciones clínicas, así como en los tejidos (cordones umbilicales y arterias coriónicas) (ver Schneider et al., Placenta 2015). Se determinó que estos vasos están marcados por una respuesta crónica a estrés oxidativo, presentando una limitada reserva vascular al estrés oxidativo, comparado con los tejidos provenientes de embarazos AEG (ver Schneider et al., Placenta 2015). 3) Estudiar la presencia de modificaciones epigenéticas presentes en la región promotora de los genes relacionados con la vía de síntesis del óxido nítrico (NO) y determinar si la respuesta al estrés oxidativo y/o hipoxia están programadas epigeneticamente. Se determinó que de todos los genes estudiados sólo eNOS y Arg2 presentan cambios en el patrón de metilación en la región promotora (ver Krause et al., Epigenetics 2013) que se correlacionan con las modificaciones de histonas encargadas de regular el estado de compactación de la cromatina (Caniuguir et al., en preparación). 4) Ahondar en la participación de los mecanismos epigenéticos (HDAC y DNMT) en la expresión basal de estos genes en las tres condiciones clínicas. Se determinó muy elegantemente como NO es quien regula a nivel epigenético la apertura de la cromatina de arginasa 2 y su actividad transcripcional (ver Krause et al., Biochem Pharmacol 2016). El desarrollo de este proyecto tuvo como fruto 18 artículos en revistas indexadas, la mitad de ellos directamente relacionados con resultados de este proyecto y los otros de colaboraciones nacidas durante estos años, que apuntan directamente a comprender los mecanismos que subyacen la programación fetal de enfermedades cardiometabólicas en tejido placentario, en niños pre-adolescentes, modelos animales de RCIU y obesidad materna, proyectos clínicos de seguimiento de niños, etc. Este proyecto aportó en forma sustantiva a la generación de nuevo conocimiento en relación a los mecanismos moleculares que subyacen a la programación vascular alterada en fetos con RCIU y FMOM, que están en mayor riesgo de desarrollar enfermedades vasculares en la vida postnatal, con la relevancia clínica de la potencial aplicación en la detección temprana de factores de riesgo cardiovascular en el nacimiento.

Objetivo de la investigación: i) Evaluar en endometrios si la condición endocrino-metabólica que presentan las pacientes con SOP modifica la expresión y/o funcionalidad de moléculas relacionadas con la vía metabólica de la insulina, en relación a endometrios de mujeres controles. ii) Investigar, in-cultivo, el efecto de un ambiente hiperandrogénico y de un exceso de glucosa sobre la expresión/funcionalidad de moléculas relacionadas con la vía metabólica de la insulina y la actividad de GLUT4 en células endometriales.

Objetivo de la investigación: Evaluar el efecto del NGF en marcadores de proliferación celular y apoptosis en explantes de Cáncer Ovárico Epitelial.

Objetivo de la investigación: Evaluar el efecto del preacondicionamiento por ácidos grasos omega-3, previo a la isquemia hepática, sobre la unión de NF-κB al DNA.

Objetivo de la investigación: Comparar el contenido y grado de fosforilación de IGF-IR, IR, Akt y Erk en cultivos primarios de adipocitos provenientes de niños pequeños (PEG) y adecuados (AEG) para la edad gestacional.

Objetivo de la investigación: Evaluar el grado de fosforilación de IGF-IR e IRS-1 en cultivos de adipocitos 3T3-L1.